Le prime tracce di frequentazione umana nel territorio di Palazzuolo risalgono al paleolitico superiore (12.000 -10.000 a.C.) e sono, presumibilmente, le vestigia di accampamenti stagionali o bivacchi di caccia.
In tutto il territorio comunale si rinvengono tracce cospicue di insediamenti riferibili all'Età del rame (3.000 -1.800 a.C.) e all'Età del Bronzo (1.800-900 a.C.).
Intorno al V - IV secolo a.C., in epoca preromana, gli insediamenti sembrano numerosi ed affiorano abbondanti resti della colonizzazione romana (Le Ari, Ghizzana, Quadalto).
Nell'Alto Medioevo l'alta valle del Senio fu intensamente abitata: la testimonianza più importante è sicuramente la "cripta" rinvenuta sotto la Pieve di S. Giovanni Decollato di Misileo. Verso il X - XI secolo si consolidò il potere della famiglia dei Pagani, proprietaria di numerosi castelli.
Tra i personaggi più illustri della famiglia Pagani spicca Maghinardo, ricordato da Dante nella "Divina Commedia" (Inf. XXVII, 50-51 e Purg. XIV, 118-19). Egli morì lasciando alla famiglia Ubaldini la maggior parte dei suoi beni; nel 1362, Gioacchino Ubaldini lasciò, a sua volta, tutti i suoi possedimenti alla Repubblica Fiorentina. Nel 1400 Palazzuolo ebbe i suoi Statuti che sono ancora integri e ben conservati. Palazzuolo e Firenzuola costituirono, pertanto, il primo nucleo di quella "Romagna Toscana" che giunse alle porte di Forlì, per poi ridursi di nuovo alle valli dell'Alto Mugello col riordino del 1929.Nel 1373 a Palazzuolo, "luogo centrale del podere" e "mercatale", si iniziò la costruzione del palazzo del Vicario. Nel 1373 Maghinardo Novello degli Ubaldini si ribellò alla Repubblica rifugiandosi nel castello del Frassino, ma catturato dai fiorentini fu portato a Firenze e decapitato. Il 19 ottobre 1506, Papa Giulio II sostò, accompagnato da Niccolò Machiavelli, nel Palazzo dei Capitani.
Con la salita al potere dei Medici il Vicario, rappresentante della Repubblica, fu sostituito da un Capitano. Il capitanato fu abolito nel 1772 e ridotto a podesteria, fino al 1837, quando il Granduca Leopoldo II unificò la giurisdizione sotto il Vicario di Marrani.
Durante la "restaurazione" dell'aprile 1849 si ha notizia di disordini fra i "codini" e i "repubblicani" e nell'agosto dello stesso anno Garibaldi, in fuga dopo la sconfitta della Repubblica Romana, passò per Palazzuolo accompagnato dal Canonico Verità e dal Colonnello Leggiero.
Nella Grande Guerra e nella seconda guerra mondiale quando l'intera valle del Senio era compresa nella "Linea Gotica" si verificarono episodi di rappresaglia e di deportazione.
Nel dopoguerra un'economia essenzialmente agricola indusse la popolazione rurale a cercare migliori condizioni di vita. Negli anni Cinquanta assistiamo a un esodo massiccio verso le campagne della Romagna e i centri industriali toscani o emiliano-romagnoli.
Ad oggi è il turismo che, valorizzando la storia, le attrattiva naturalistiche e una celebre tradizione gastronomica, svolge un ruolo sempre più importante nell'economia del paese.